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熱原&細菌內(nèi)毒素檢測Q&A第三期:醫(yī)療器械細菌內(nèi)毒素限值與測試方法詳解

發(fā)布時間: 2024-10-14  點擊次數(shù): 316次

在深入檢測方法的靈活性探討、轉(zhuǎn)換流程的優(yōu)化策略,以及細菌內(nèi)毒素限值設(shè)定的最新動態(tài)后,我們不難發(fā)現(xiàn),細菌內(nèi)毒素檢測在醫(yī)藥和醫(yī)療器械的質(zhì)量控制中扮演著至關(guān)重要的角色。

本期文章將繼續(xù)挖掘細菌內(nèi)毒素檢測領(lǐng)域的細節(jié),同時探討在實際操作中可能遇到的挑戰(zhàn)與解決方案。通過本期內(nèi)容的深入剖析,讀者將能更全面地理解細菌內(nèi)毒素檢測的實踐應(yīng)用與策略優(yōu)化。

Q1:什么時候采用USP通則151家兔熱原試驗是合適的?

對于某些生物制品,21 CFR 610.13b)要求進行家兔熱原試驗。如果根據(jù)21 CFR 610.9 的規(guī)定,證明有與兔熱原試驗等效的方法,則可免除21 CFR 610.13b)中的要求。

對于人藥和獸藥,某些USP各論仍要求進行兔熱原試驗。即使有這些專論,如果企業(yè)能證明其熱原檢測方法與之相當(dāng),也可以用細菌內(nèi)毒素檢測或替代性細胞檢測方法來替代。FDA將根據(jù)具體情況考慮單核細胞活化等替代方法。

熱原&細菌內(nèi)毒素檢測Q&A系列第三期:醫(yī)療器械細菌內(nèi)毒素限值與測試方法詳解

對于醫(yī)療器械和藥品物料,公司應(yīng)該評估非細菌內(nèi)毒素?zé)嵩嬖诘娘L(fēng)險。如果風(fēng)險評估顯示非細菌內(nèi)毒素?zé)嵩赡艽嬖冢捎妹夥嵩瓬y試應(yīng)該是更恰當(dāng)?shù)摹?/span> 

細菌內(nèi)毒素含量受到和測試物品理化性質(zhì)相關(guān)的多個因素干擾。如果這些干擾因素不能通過樣品稀釋(最大到MVD稀釋水平)或者其他驗證的樣品制備方法來減少,公司應(yīng)該采用免法熱原測試。

Q2:對于適用于多品系動物的獸藥,如何確定細菌內(nèi)毒素限值是合適的?

對于標明可用于多個物種的獸藥產(chǎn)品,限值應(yīng)以最小物種的最大產(chǎn)品劑量為基礎(chǔ)。如果標簽注明產(chǎn)品可用于幼年和成年動物,則幼年動物被視為最差情況。如果需要用動物的體重來計算劑量,公司應(yīng)使用該物種的平均體重。

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關(guān)于一些動物平均體重的清單,請參考FDA指南《WaiversofIn Vivo Demonstration of Bioequivalence o fAnimal Drugs in Soluble Powder Oral Dosage Form Products and Type A Medicated Aricles》。

如需了解該指南中未列出的動物體重,請聯(lián)系FDA獸藥中心(CVM,Center for Veterinary Medicine)。

Q3:醫(yī)療器械的細菌內(nèi)毒素限值是什么?

醫(yī)療器械和放射衛(wèi)生中心(CDRH)采用了以EU/mL為單位的USP細菌內(nèi)毒素參考標準用于醫(yī)療器械提取物限值。USP<161>章《Transfusion and Infusion Assemblies and Similar Medical Devices》規(guī)定了其范圍內(nèi)醫(yī)療器械的細菌內(nèi)毒素限值。醫(yī)療器械的細菌內(nèi)毒素限值取決于設(shè)備的預(yù)期用途和設(shè)備接觸的物品(如血液、心血管系統(tǒng)、腦脊液、鞘內(nèi)給藥途徑、永-久植入設(shè)備和皮下植入設(shè)備)。

對于直接或間接接觸心血管系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)的醫(yī)療器械,采用下述提取量建議,限值為0.5EU/mL20EU/每器械。對于與腦脊液接觸的器械,限值為0.06EU/mL2.15EU/每器械。對于直接或間接接觸眼內(nèi)環(huán)境的器械,可能適用較低的細菌內(nèi)毒素限值。有關(guān)具體建議,請聯(lián)系相應(yīng)的審查部門。

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為測試準備淋洗液或者萃取液的過程可能因設(shè)備而異。有些醫(yī)療器械可以沖洗,有些可能需要浸泡,而有些則可能需要拆卸。除非其他藥典標準另有規(guī)定,我們建議的沖洗量包括以下內(nèi)容: 

(1)10個測試樣品應(yīng)該用40ml無熱原水來沖洗;

(2)對于異常小或異常大的器械,在選擇淋洗液或者萃取液體積時,可將器械與患者接觸的表面積作為調(diào)整因素。細菌內(nèi)毒素限值可作相應(yīng)調(diào)整。在任何情況下,沖洗/萃取程序都不應(yīng)導(dǎo)致細菌內(nèi)毒素的稀釋超過USP<85>中的建議。對于抑制/增強測試,淋洗液/取液和器械的淋洗物/萃取物都應(yīng)該進行測試。

用于測試或者干擾挑戰(zhàn)的醫(yī)療器械的例子,包括包封抗凝劑、包含重金屬或者粒子的器械。在這些情況下,干擾的處理措施可以包括消解、稀釋和緩沖物的添加,離心或者過濾。

在同一手術(shù)過程中,或在同一手術(shù)部位放置同一器械時,同一制造商生產(chǎn)的同一器械的多個單位通常應(yīng)達到與手術(shù)過程中施用的單一器械相同的細菌內(nèi)毒素限值。如果已知或打算在單個手術(shù)中使用同一器械的多個單位,制造商應(yīng)說明偏離本指南中確定的總體細菌內(nèi)毒素限值的理由。

當(dāng)醫(yī)療器械制造商計劃使用嚴重偏離本指南或公-認標準的LAL檢測時,應(yīng)根據(jù)FDCA第 510k)條提交上市前通知書「510k)」,或根據(jù)FDCA515條提交上市前批準申請(PMA)補充文件。重大偏離包括但不一定限于:較高的細菌內(nèi)毒素濃度放行標準,用于抑制/增強測試的樣品少于3批次,較低的細菌內(nèi)毒素靈敏度,器械淋洗方案導(dǎo)致細菌內(nèi)毒素比本指南建議的更大程度的稀釋。

Q4:關(guān)于治療藥品的定期篩選,FDA的期望是什么?

理想情況下,只要在LAL檢測中不存在干擾/增強特性,就應(yīng)篩查未稀釋的產(chǎn)品。但是,有些產(chǎn)品處方中的成分會干擾LAL測試。對于此類處方,USP建議對產(chǎn)品進行稀釋,以克服干擾或增強特性。計算出的 MVD是可以檢測到細菌內(nèi)毒素限值的樣品稀釋度,但不應(yīng)作為常規(guī)檢測稀釋度。當(dāng)產(chǎn)品在開發(fā)過程中遇到干擾時,FDA建議制藥公司確定產(chǎn)品最-低稀釋濃度以抵消干擾情況。

FDA建議企業(yè)以略高于中和干擾的產(chǎn)品稀釋度開始后續(xù)的產(chǎn)品篩選。例如,如果產(chǎn)品的MVD1:100,而產(chǎn)品在1:10時顯示出抑制作用,但在1:20時沒有,則最好以1:30的稀釋度篩選產(chǎn)品。如果在這個水平上檢測到細菌內(nèi)毒素,那么企業(yè)就應(yīng)該對產(chǎn)品進行全面檢查,來測量細菌內(nèi)毒素的準確數(shù)值。

Q5:細菌內(nèi)毒素工作標準品(CSE)是否仍可用于細菌內(nèi)毒素檢測?

細菌內(nèi)毒素工作標準品(CSE)是指除國際或國家參考標準以外的細菌內(nèi)毒素制劑,其校準可追溯至國際參考細菌內(nèi)毒素標準。CSE可以是二級或三級標準品,通常由LAL試劑制造商生產(chǎn)和標定,用于在規(guī)定的檢測條件下與特定批次的試劑配合使用。

細菌內(nèi)毒素工作標準品(CSE)

▲細菌內(nèi)毒素工作標準品(CSE)

CSE已成為制備標準曲線校準物和用作化驗對照的公-認來源,為LAL用戶節(jié)省了成本,并有助于保存一級標準物質(zhì)的庫存。FDA鼓勵繼續(xù)使用根據(jù)國際細菌內(nèi)毒素參考標準進行適當(dāng)校準的CSE

細菌內(nèi)毒素檢測領(lǐng)域充滿了挑戰(zhàn)與機遇,隨著科技進步與監(jiān)管要求的持續(xù)更新,其檢測方法和標準正不斷完善。盡管本期文章已深入解析多個關(guān)鍵問題,但細菌內(nèi)毒素檢測的實踐應(yīng)用與策略優(yōu)化依然是一個不斷發(fā)展的過程。接下來的文章中,我們將進一步挖掘該領(lǐng)域的深度與廣度,探討更多實際操作挑戰(zhàn)與解決方案,并緊跟最新研究成果和行業(yè)動態(tài),為讀者呈現(xiàn)更多前沿信息與洞見,敬請期待。 

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